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磺胺与盘尼西林抗菌药物的前世今生

时间:2021-10-25 09:17:36  阅读:  

在人类漫长的抗菌史上,各种药物经过科学家的研制在不同的时期轮番登上历史舞台。它们有的昙花一现,虽奋力抗争,但最终还是被庞杂的细菌王国吞噬,它们存在的所有功绩,也都被淹没在后浪的光辉之中;它们有的作用重大、意义非凡,不仅开启了人类抗菌的新时代,改变了人类医药史的进程,甚至改变了整个人类世界。要谈到抗菌药物,或许最不该忽略的,就是世界上出现的第一种抗生素——磺胺,以及随后出现的被誉为现代科学里程碑的盘尼西林。

人菌共生体

要说抗菌,大概得先说说人与细菌的关系。在精神病人手记《天才在左 疯子在右》中,有这样一个故事:一个精神病患者认为是细菌创造了人类、统治着地球,并奴役着人们,为了消除身上的细菌,他每天疯狂洗手、洗澡。“人是细菌制造的。多细胞生物必须和细菌共生才能活,你体内如果没细菌帮你分解食物,你连一个鸡蛋也消化不了。人没有细菌,就活不下去。别说人了,现在世上哪种生物不是这样……人类杀死的是细菌的个体,你没办法杀死所有细菌。而且,细菌的繁殖是自我复制对吧?你杀了细菌的复制体有什么用?细菌还是无处不在。如果真的有一天细菌们觉得我们威胁到它们的生存了,大不了杀了我们。细菌的战争,人类甚至看不见。武器有什么用?你都不知道自己被入侵了。恐龙统治了地球2亿年,也许早就有了自己的‘恐龙文明’,但是突然之间就灭亡了,很可能就是细菌们认为恐龙文明威胁到了自己而去毁灭的。对细菌来说,毁灭一个文明,再建立一个新的文明太简单了。反正都是被细菌奴役……我想去洗个手。”

正如这位病人认为的那样,我们的身上的确充满了细菌。研究表明,人体中的微生物数量至少有100万亿个,大大超过了人体细胞,而细菌的基因数量也远远多于人类的基因数量。当然,细菌的体积比细胞小得多,它们的重量大约只占人体体重的1%。所以尽管人体是细菌的家园,但把人体内所有的细菌搜集起来,也不过一大碗,重量大约在1400克~2300克。

人体内的细菌既包括自身固有的,也包括通过食物等方式进入人体的。尽管细菌遍布人体,无处不在,但是它们主要还是定居于消化道内,其次是呼吸道、生殖泌尿道和体表等部位。肠道微生物以细菌为主,约90%属于拟杆菌门和硬壁菌门,常见的是拟杆菌、普氏菌属、瘤胃球菌属等主要肠道菌,它们以不同的比例构成肠道的菌群。

人体内数量庞杂的细菌大部分都对人体有益。一个人能健康生存,在很大程度上是体内有益菌与有害菌进行搏斗后,有益菌占了上风并让免疫系统控制和维持体内正常秩序的结果。目前,人体中大约发现了100种有害细菌,它们也被称为机会致病微生物。它们都是在特定条件下可以致病的微生物,如金黄色葡萄球菌,在30%的志愿者的鼻腔内和5%的志愿者的耳后都检出了这种细菌。大肠杆菌也是一种机会致病菌,另外,在不少人的体内还发现了其他一些不太知名的病原体,比如流感嗜血杆菌、齿垢密螺旋体等,它们都可能是机会致病菌。如果人体的细胞和免疫系统与有害细菌的厮杀宣告失败,人就会患病,此时,就需要药物的协助治疗。于是,就有了抗菌药物的出现。

昙花一现的磺胺

在青霉素出现之前的岁月里,磺胺在抗菌界扮演着极其重要的角色。在我国抗战时期,它被称为“特效药”。当时磺胺还未在中国普及,一般的药铺里基本不会有磺胺的身影,它们只可能出现在黑市里,伴随着一个平民百姓绝对出不起的价格。而当初磺胺的发明,也和其他许多重大发现一样,是源于一个“巧合”。

20世纪30年代,不少致病的“罪魁祸首”——细菌在高倍数的显微镜下原形毕露。于是,医学家和化学家们便开始寻找抗菌的药物。德国化学家格哈德·杜马克也开始了寻找细菌“克星”的工作。1932年的圣诞节,杜马克意外发现了一种名为“百浪多息”的红色染料具有杀菌的作用。为了证实百浪多息的杀菌效果,杜马克做了一个对比试验:给一群健康正常的小白鼠注射一些溶血性链球菌,然后将这些小白鼠分成两组,其中一组注射百浪多息,另一组什么都不注射。不一会儿,没有注射百浪多息的那组老鼠全部死去,而注射百浪多息的那组老鼠有的死里逃生,有的即使死去但生存时间延长了许多。这个惊人的发现,一时间轰动了欧洲医学界。随后,杜马克又在百浪多息中成功提取出一种白色粉末的有效成分,也就是磺胺,并在狗的身上实验成功,证明了磺胺具有出色的杀菌作用。虽然杜马克已经在兔子、狗等动物的身上成功做了实验,但对于任何药物来说,只有临床效果才最有说服力。而成为他第一个临床实验患者的人,是他的女儿爱丽莎。

一天夜晚,杜马克从实验室回到家,发现爱丽莎发高烧。原来,爱丽莎白天在玩耍时不小心割破了手指,导致链球菌进入了体内、并在血液里繁殖。杜马克连忙请来当地最好的医生给爱丽莎打了针,开了药。可是,病情不但没有得到控制,反而逐渐恶化。爱丽莎全身不停地发抖,人也变得沉沉欲睡。此时,悲痛的杜马克想到了自己刚刚研制出的磺胺药,为了救活女儿,他大胆为爱丽莎注射了磺胺。第二天清晨,爱丽莎恢复了健康,她也成为了医学史上第一个被磺胺药治好的病人。事后,杜马克自豪地说:“治好我的女儿,是对我发明的最高奖赏。”

后来,磺胺由于挽救了美国总统的儿子小富兰克林·罗斯福的生命而享誉世界,并开始被西方国家广泛使用,治愈了无数患者。首个抗菌药物的发现,让磺胺几乎成了那个年代的神药,又因其价格便宜、疗效显著,它的使用被无限扩散。然而,好景不长,在没有清楚知晓其药物机理及副作用的前提下,磺胺开始了被滥用的命运。随之而来的,是各种新式磺胺类药物的发明、假冒磺胺药物的频出、以及用磺胺来淘金的狂热时代的到来。当时研发的新药磺胺爱丽榭导致的100多人死亡的重大事故,更是加速了磺胺走下历史舞台的步伐。

除了医疗界对磺胺的滥用以及磺胺副作用的不断显现,加速磺胺时代结束的因素,还有细菌本身对磺胺的耐受性。正如那位精神病患者所说的那样,细菌王国本身也有自己的“文明”,在与抗菌药物的不断抗争中,它们不断进化,开发出各种防御技巧,最终消除了磺胺对其的威胁。细菌一旦耐受一种磺胺,就能耐受几乎所有的磺胺类药物,自此,磺胺在细菌大战中无奈谢幕。而完美接替它的,是另一种更具划时代意义的药物,它就是比磺胺更富有传奇色彩的盘尼西林,也就是青霉素。

传说中的盘尼西林

相比百浪多息,盘尼西林的发现更具巧合成分和传奇色彩。科学研究的确需要严谨的思维和精准的实验步骤,但往往一些重大发现,都是在某些意外和失误中获得的灵感。

1921年的一天,英国微生物学家弗莱明患了感冒。在实验室工作时,他的鼻涕不小心流了下来,滴到了其中一个培养皿上,于是意外出现了。弗莱明发现,鼻涕周围的细菌竟然都被杀死了。他立即进一步进行实验,准备了几种鼻涕样本拿去化验,结果表明这些样本都含有同一种细菌,即葡萄球菌。弗莱明的几次实验结果都是鼻涕周围的细菌被杀死,于是,弗莱明明白了人类的鼻涕可以杀死某些细菌,他从中推断大自然中存在杀菌物质。弗莱明将这种物质称为溶菌酶,并通过进一步实验证明了溶菌酶存在于许多不同的液体中,包括人的眼泪,甚至还有蛋白。但是很不幸,溶菌酶并不能有效杀死致病菌,因此弗莱明还需要继续研究。

经过几年漫长的等待后,弗莱明的粗心失误又造成了另一个“意外”的发生。1928年夏天,弗莱明在外出休假前没有用消毒水冲洗并清洁葡萄球菌培养皿,还忘了关窗户。正好那时他楼下有位教授正在用青霉菌做实验,这种菌被吹到了楼上的弗莱明的培养皿中。当时伦敦先冷了9天,接下来的6天又非常之热。这三个缺一不可的因素,造就了一个划时代的重大发现。休假回来后的弗莱明,发现其中一个样本中长出了霉菌,而霉菌周围的细菌都消失了。经过仔细研究,他发现,原来青霉生长时会释放出一种物质,这种物质可以很好地抑制和杀死葡萄球菌。弗莱明把这种物质命名为“盘尼西林(penicillin)”,即青霉素 。

弗莱明经多次试验证明,青霉菌产生的青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死,对猩红热、肺炎、淋病、脑膜炎以及白喉的致病细菌都有抑制作用,然而遗憾的是,弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法,他的发现成果也未能在当时引起足够的重视。但幸运的是,弗莱明将他的青霉菌菌株完好地保存了起来。直到十年后,他的这个重大发现才被澳大利亚病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从故纸堆里翻了出来。

通过一段时间的紧张实验,弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。由于第二次世界大战的爆发,完成这一研究工作就显得尤为迫切,于是,该项目被转移到了美国的药物实验室。之后,弗洛里等人从各地的土壤、垃圾堆和发霉的食物里分离出了几百种霉菌品种,一个一个加以实验比较,最后终于从烂西瓜皮上发现了一种可以高产青霉素的霉菌,并用玉米浆调制出了相应的培养液。到了1944 年,大批量的医用青霉素终于通过发酵法生产出来,盘尼西林被源源不断送到二战的战场上,拯救了无数盟军士兵的生命,甚至有人称它加速了二战结束的步伐。

据说,青霉菌一共有50多个菌种,而出现在弗莱明培养皿中的青霉菌是三种最优良的菌种之一,而且其在自然界中的含量极其稀少。弗莱明的这个因意外而获得的特殊的青霉菌株,后来再也没有能够在实验室之外得到培育。

1945 年,弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用” 而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖,后人也将青霉素同原子弹、雷达并列为第二次世界大战中的三大发明。正如弗莱明本人所说,青霉素的故事充满着浪漫意味,也包含了机遇、幸运、命运或宿命,无论你称它为什么,这都是一个人事业中的一部分。而这个在当时被传的神乎其神、贵如黄金的盘尼西林,也因为拯救了无数人的宝贵性命,而更加富有传奇色彩。


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